右美沙芬（Dextromethorphan，DXM）是吗啡类解离物质，也是许多常见非处方（OTC）感冒药与咳嗽药中的主要活性成分。当超过规定剂量使用时，DXM会产生类似氯胺酮和苯环己哌啶（PCP）的解离效果，其也是非竞争性NMDA受体拮抗剂的一种[1]。
| 右美沙芬 | |||||||||||||||||||||||||||
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| 命名 | |||||||||||||||||||||||||||
| 常用名 | DXM, DMO, DM, Dex, Robitussin, Delsym, DexAlone, Duract | ||||||||||||||||||||||||||
| 代名 | Dextromethorphan | ||||||||||||||||||||||||||
| 学名 | (4bS,8aR,9S)-3-Methoxy-11-methyl-6,7,8,8a,9,10-hexahydro-5H-9,4b-(epiminoethano)phenanthrene | ||||||||||||||||||||||||||
| 分类族群 | |||||||||||||||||||||||||||
| 精神物质类 | 解离型 | ||||||||||||||||||||||||||
| 化学分类 | 吗啡类 | ||||||||||||||||||||||||||
| 给药途径 | |||||||||||||||||||||||||||
| 口服 |
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| 药物相互作用 | |||||||||||||||||||||||||||
.svg){kind=small} 警告
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.svg){kind=small} 不安全
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.svg){kind=small} 危险
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DXM于1953年首次被报告，1958年在美国被批准用作止咳药，后以Romilar为名作为非处方药上市。早在1975年，人们业已认识到DXM被广泛滥用，为此，Romilar自愿退出市场[2][3]。几年后，一些公司开始推出各种精制的DXM药品，如以加入气味难闻或苦涩的成分来防止被滥用。然而，将DXM用于娱乐用途的情况一直存在，特别是在寻找低成本与易获得兴奋剂的青少年群体中持增长趋势[4]。
过量使用DXM引致的主观效果包括解离、时间扭曲、身体幻觉、沉浸感增强、丧失运动控制能力、兴奋与自我迷失。使用者通常描述于低剂量情况下，会产生类似酒精中毒的感觉，高剂量下，则会产生类似氯胺酮或苯环己哌啶的效果。据报告，吸食者通常会产生强烈的、不舒服身体负担，伴有明显的恶心感。不同个体对DXM耐受性与体验均不同，这或是由于各个体间的代谢基因差异所导致的。因此，有许多使用者认为DXM的体验（Trip）“不愉快”、“没啥感觉”或“沉闷”，另一些却认为DXM带给他们一种“迷幻”的体验。值得注意的是，游离碱形态的DXM比氢溴酸形态的DXM效力高出约27-37%，或是由于DXM重量浓度于前者更高。因而，在计算使用剂量时，应考虑到这点，避免过量。
娱乐剂量的DXM的毒性尚不清楚，且一直存在争议。有证据表明，过量使用NMDA拮抗剂，可能会产生神经毒性作用，也存有许多DXM依赖症和滥用病例的记录。
右美沙芬是吗啡类左吗喃甲基醚的右旋异构体，含有菲核心结构（phenanthrene core structure），其中一个芳环（苯）与两个饱和环（环己烷）相连。还含有连接到核心结构R9和R13的饱和哌啶环。DXM的被一个甲基取代，被一个甲氧基取代。
对于DXM的药理人们还不甚了解。体外研究表明，DXM的主要作用机制是，通过阻断N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体来起效。NMDA受体是谷氨酸受体的一种，而谷氨酸是主要的兴奋性神经递质。因此，阻断NMDA受体，会干扰中枢神经系统的兴奋信号传导。这种作用机制与氯胺酮和苯环己哌啶相似。右美沙芬本身并非直接的NMDA受体拮抗剂，而是比其药效更强的代谢物——右啡烷（dextrorphan），或许才是产生解离作用的真正介质。但，由于只有一小部分右美沙芬被代谢成右啡烷，因此右美沙芬很可能与右啡烷一并产生致幻效果。其他药理机制包括作为非选择性血清素再摄取抑制剂、α3β4烟碱型受体拮抗剂与σ1受体激动剂发挥作用。
高剂量下的DXM可导致收缩压与舒张压升高与心率加快。DXM还会增加血浆中，肾上腺皮质荷尔蒙与皮质酮的水平。虽然DXM是吗啡衍生物，但却不与μ-阿片类激动剂（强效的如海洛因与可待因）一样。
| 结合位点 | 结合亲和力 Ki (nM)[5] |
|---|---|
| NMDA | 8945 |
| Sigma-1 | 138 |
| SERT | 40 |
| NET | 240 |
| μ-opioid | 1280 |
| κ-opioid | 7000 |
| δ-opioid | 11500 |
右美沙芬由CYP2D6酶经O-脱甲基（O-demethylated）生成右啡烷（Dextrorphan）[6][7]，还会被CYP3A4与CYP3A5酶[8]经N-脱甲基生成3-甲氧吗啡喃（3-methoxymorphinan，MEM）。右啡烷与3-甲氧吗啡喃，都会代谢为3-羟吗啡喃（3-hydroxymorphinan）[7][9]。然右啡烷经CYP3A4，3-甲氧吗啡喃经CYP2D6，CYP2D6经O-脱甲基比CYP3A4经N-脱甲基更有效率。[7]
每个人代谢DXM的方式不同，因而或会大大改变用药体验中产生的效果与性质。代谢能力差的人，清除体内DXM的量较一般人少，使血液中DXM和DXO比例升高[10]，并且由于大部分非活性代谢物3MM和3HM耗损较少，导致增加了总体药效与持续时间。CYP2D6和CYP3A4抑制剂也有类似作用。
右啡烷[编辑 | hide | 编辑源代码]
右美沙芬由CYP2D6酶经O-脱甲基（O-demethylated）生成右啡烷（Dextrorphan），有助于右美沙芬产生精神作用，其药理作用与右美沙芬相似，作为一种NMDA受体拮抗剂，药效却强于右美沙芬，作为一种SSRI，活性却要低得多，作为α3β4烟碱型受体拮抗剂的效力比右美沙芬低约3倍，其对Sigma-1受体的亲和力也较低。
| 结合位点 | 结合亲和力 Ki (nM)[5] |
|---|---|
| NMDA | 486 |
| Sigma-1 | 351 |
| SERT | 484 |
| NET | 340 |
| μ-opioid | 420 |
| κ-opioid | 5950 |
| δ-opioid | 34700 |
3-甲氧吗啡喃[编辑 | hide | 编辑源代码]
3-甲氧吗啡喃（英文简称3MM），是右美沙芬由CYP3A4酶[7]经N-脱甲基代谢，抑制CYP2D6酶而生成的[11]。具有局部麻醉的作用。[12]
3-羟吗啡喃[编辑 | hide | 编辑源代码]
3-羟吗啡喃（英语简称3HM），是由CYP2D6酶对3-甲氧吗啡喃进行O-脱甲基代谢，及CYP3A4和CYP3A5酶对右啡烷进行代谢产生的[13]。3-羟吗啡喃具有神经保护与神经营养作用[14][15][16] 。
高原[编辑 | hide | 编辑源代码]
在线DXM社区依口服DXM可能产生的不同效果，而将其划分为五个“高原”。
第一高原（1.5-2.5mg/kg），于此高原的药效通常不很强烈，会产生但不限于此的以下效果：欣快感、音乐欣赏能力增强、时间扭曲、瞳孔放大与刺激。通常人们将第一高原的体验描述成一种"醉酒"的感觉。
第二高原（2.5-7.5mg/kg），许多DXM使用者认为第二高原更具娱乐性，此高原的的镇静作用大于刺激作用，同时欣快感和视觉错乱感也更为强烈。第二高原的效应包括觉醒、身体愉悦感、空间迷失、身体轻盈感，还有音乐欣赏能力增强。因为担心不良反应与身体负担会抵消预期效果，所以许多DXM使用者通常不会越过第二高原。在此高原，音乐效果更为丰富、清晰和放大，呈显著增强。
第三高原（7.5-15mg/kg），效果比第二高原更强，应逐步加量。此高原之效果包括但不限于：解离、镇静、恶心、记忆抑制、自我死亡、幻听、幻觉、认知障碍、欣快感、焦虑、妄想及第二高原的所有效果。有人将第三高原的体验描述为即兴奋又深刻。
第四高原（15-20mg/kg），效果包括外部幻觉、完全解离与包括第三高原的所有效果，且其效果也会更强。也可能会出现失忆和记忆中断效果。于此剂量范围内的DXM极其危险，或会造成伤害与导致药物过量，不很建议尝试。
第五高原（又称“西格玛高原”），通常，到达西格玛高原的方法是，首先服用第二高原剂量，三小时后再服用一次第二高原剂量，而后在第二高原剂量达到峰值期时服用第四高原剂量。有时在重新给药时，或也会无意间到达西格玛高原，于此高原的体验几乎总是令人不愉快且效果难以预测，持续时间介于一天到四天之间。西格玛高原通常会导致谵妄、认知烦躁、精神错乱与焦虑。西格玛高原极有可能引起血清素综合症与神经毒性，强烈建议不尝试。
增强药效[编辑 | hide | 编辑源代码]
葡萄柚汁（Grapefruit）可有效增强DXM药效，特别是在使用糖浆形式的右美沙芬时尤为明显，喝少点糖浆就可发挥药效。葡萄柚汁通过抑制CYP3A4酶，将DXM的代谢产物3-MM代谢为DXO，又抑制DXO向3-HM转化，从而提高了DXO在血浆中的浓度，降低了药物降解速度。饮用一杯200到250毫升的柚子汁后的4小时内，增强作用接近极限，即使继续加量也不会显著增强药效。与单独饮用相比，每天至少三次、连续一天或更长时间频繁饮用一杯柚子汁，能更有效增强药效并延长药效持续时间，表明频繁饮用柚子汁能产生累积效应。
制备方法[编辑 | hide | 编辑源代码]
参见右美沙芬的制备方法。
右美沙芬的外消旋母体化合物——外消旋甲吗泛（racemethorphan）分别于1946年和1947年，首次出现在Hoffmann-La Roche公司于瑞士和美国申请的专利中，专利于1950年获得批准。1952年发表了用酒石酸分解外消旋甲吗泛两种异构体的论文[17]。1954年，DXM完成测试——作为美国海军与中央情报局资助的，可待因无成瘾性替代品研究计划的一部分[18]。
1958年，DXM作为非处方止咳药获FDA批准[17]。起初，如人们所期望的那样，DXM可以解决使用磷酸可待因作为镇咳剂所带来的一些问题，如镇静与鸦片依赖。但与解离性麻醉剂苯环己哌啶与氯胺酮一样，DXM后来也与非医疗用途有关[3][17]。20世纪6、70年代，右美沙芬以商品名为Romilar的非处方药片剂形式上架销售。1973年，由于频繁遭到滥用，Romilar的销量急剧下降，取而代之的是止咳糖浆，以期减少滥用[3]。到了20世纪90年代，随着互联网普及，使使用者们得以迅速传播有关DXM的信息，围绕该物质的使用与获取主题，逐形成了一些网上讨论组。早在1996年，DXM HBr粉末就可以从网上零售商批量购买，令消费者得以避免借止咳糖浆来摄入DXM[17]。但自2012年1月1日起，除医生处方外，DXM在加利福尼亚州禁止向未成年人出售。[19]
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